Son cousin Jules (qui deviendra le pape Clément VII).
Sixte IV le fait cardinal. vers 1488 -1499

1492 , il est témoin de la recrudescence 
des actions menées par les partisans de Girolamo Savonarola (ou Jérôme Savonarole) qui amènera la famille Médicis à quitter Florence

En 1500, il reprend le chemin de Rome, où il retrouve la résidence des Médicis (le palais Madama ou Madame aujourd'hui). Il y restera d'ailleurs une douzaine d'années. C'est pendant ces années que Jean de Médicis prendra goût au monde artistique (peinture, poésie, musique), un goût quelque peu discutable quand il se mit à entretenir toute sa vie durant un 
certain nombre d'ursurpateurs. Il fera la connaissance de Raphaël à qui il demande quelques travaux dans les palais pontificaux (plus précisément les Stanze et les Loges) et dans la chapelle Sixtine (ses tapisseries).

En 1503, Jean perd son frère Pierre et devient de ce fait le chef de famille Médicis.

Jules II décède le 21 février 1513. Trois semaines plus tard, Jean de Médicis - alors cardinal - est nommé pape et prend le nom de Léon X. 

En décembre1513, il fait ouvrir la huitième session du concile de Latran en vue de la paix avec le souverain français Louis XII.
 Léon X demandera, sans leur apporté une grande aide, à deux artistes contemporains - Raphaël et Sangallo - de continuer ses chantiers en cours.

Il décède en 1521, peu avant ses 56 ans.